138億天價交易，這一領域迎來“潑天富貴”

　　來源：醫藥投資部落

　　自去年年底在中樞神經領域高達87億美金的并購后，制藥巨頭艾伯維再次重金出手！

　　2024年4月16日，專注長效緩釋制劑技術的法國制藥公司Medincell宣布，其已與艾伯維簽訂協議，以3500萬美元首付款、最高19億美元（約138億人民幣）的開發和商業里程碑費用、以及若干特許權使用費的條件，與艾伯維共同開發和商業化六款長效制劑。

　　由于想象力不如輕易掀起治療革命的創新藥，高端制劑這種基于已知分子、從制藥工程化入手的創新方式，在很長一段時間里不太引起資本關注。

　　公開資料顯示，Medincell誕生于本世紀初，從成立到上市用了足足15年，至今僅一款長效針劑產品獲批。

　　此次吸引到艾伯維的入局，離不開其長期的技術積累，且如今全球范圍內研發押注勝率越來越低，Medincell這類主攻復雜制劑技術的公司正在吸引更多目光。

　　在國內，也有一批以綠葉、麗珠等為代表的長期耕耘復雜制劑的玩家。

　　本文試圖梳理復雜制劑開發，復雜在哪、難點何在？這是一門什么樣的生意？國內各企業在這個賽道上處于何種身位，誰又能接住這一波“潑天的富貴”？?

　　復雜制劑領域國內玩家盤點

　　所謂的高端復雜制劑，是一類基于“載藥體系”改良的產品，包括脂質體、微球、微晶/納米晶、膠束等。

　　把藥開發成“長效制劑”的產品有不少，比如很多心血管及糖尿病的緩釋/控釋劑型，但是能形成技術平臺、并不斷復制創新制劑產品的不多，這需要公司長時間戰略性地投入，海外“大廠”已經通過業績釋放、收購動作等驗證了長效制劑產品的潛力與價值，國內則仍處于寡頭競爭階段。

　　1． ???綠葉制藥：頭部玩家，又一中美雙報大品種將至

　　在國產高端制劑玩家中，無論是平臺管線，還是國際布局，老牌藥企綠葉制藥算是頭部企業，近年的成果算是獨一份的。

　　作為一家依靠紫杉醇脂質體打開局面的公司，綠葉早在本世紀初就介入高端創新制劑領域。

　　通過自研和并購雙輪驅動，公司目前已形成了一套全面的長效制劑技術平臺，在微球、脂質體、透皮釋藥等技術方向均有成果落地：

　　基于微球平臺開發的利培酮緩釋微球注射劑，于去年年初叩開FDA的大門，并通過CSO的模式開始商業化布局；其去年6月獲批的戈舍瑞林微球，商業化授權交給百濟神州，并于年底成功進入國家醫保目錄。

　　值得一提的是，綠葉在今年2月公告稱，其自主開發的帕利哌酮長效針劑（LY03010）在美國NDA審評進程中的專利挑戰獲得成功，意味著這一劍指40億美元市場的產品，有望提前至今年在美獲批上市。

　　兩款沖擊FDA的長效針劑產品，聚焦精神分裂癥，結合其他聚焦阿爾茨海默?。ɡ沟拿鞫嗳胀钙べN劑）、帕金森癥（羅替高汀微球）、抑郁癥（若欣林）等領域的產品，均采取的國內外同步開發的策略，不難看出綠葉在中樞神經領域的深耕布局。

　　隨著Rykindo在美國一年多的投石問路，疊加LY03010獲批上市，綠葉將在海外中樞神經賽道火力全開。

　　2． ???麗珠集團：2款已上市微球戰績不俗

　　公司在借助自身的微球技術平臺已經開發出8款在研產品，覆蓋腫瘤、生殖以及中樞神經領域。其首款獲批的亮丙瑞林微球2009 年上市后，累計銷售額接近75億元；去年5月9日，醋酸曲普瑞林微球（1個月）上市申請獲得批準。兩款商業化產品均聚焦腫瘤領域。

　　3． ???圣兆藥業、博恩特：仿制先鋒

　　北交所上市企業圣兆藥物，2023年9月其多柔比星脂質體通過一致性評價，獲得上市批準。公司以此為基礎，往微球等長效緩釋技術發展，目前正在開發利培酮、艾塞那肽等多款經典藥物的微球制劑。

　　2004年成立的北京博恩特藥業，于2009年公司成功推出注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球，盡管也是仿制藥注冊路徑，但彼時已是填補國內市場空白的存在。目前公司以此為基礎，向其它治療領域的微球制劑慢慢延伸。

　　高壁壘技術、高臨床價值的另一種解法

　　事實上，高端制劑從開發到生產到臨床再到監管，每一環都是難以逾越的坎。

　　以微球為例，這是一類基于聚酯類高分子材料為載體的藥物載體，注射后通過聚合物降解以達到藥物緩慢而穩定的釋放效果，可以大幅延長藥物半衰期，減少用藥次數，長時間保證血藥濃度，改善患者依從性以及血藥濃度波動帶來的問題。

　　然而，微球的制備和檢測設備缺乏，且該類產品從小試到商業化生產難以線性放大，需要長時間摸索，對原料和時間成本都是考驗；此外，微球對工藝要求非常高，且需無菌操作，這除了提高制備過程的成本之外，也給監管帶來挑戰。

　　要打通這一鏈路，需要大量的人才和實踐，以及整個產業鏈的協同發展。

　　不過，只要技術成熟、打通鏈路，上述開發難點也就成為企業的技術壁壘。從產品經營策略角度來看，長效制劑也能延長一款產品的生命周期，強生多款帕利哌酮長效針劑就是典范。

　　創新勝率下滑后，重新權衡投入與產出

　　長效針劑在給藥周期、釋藥方式等方面的創新，確是當前很多疾病的臨床剛需，這一點尤見于精神類疾病。

　　這類疾病通常治療周期長，一旦斷藥極易復發，這對患者的規律治療和照護提出極高要求。而長效制劑通過減少用藥次數、延長藥物作用來提高依從性，同時減少就醫頻次、降低醫療負擔。

　　據動脈網報道，針對精神分裂癥這一疾病，不少發達國家使用長效制劑的比例達到80%以上。

　　需要指出的是，高端制劑的“開發難”是工程化的問題，而創新藥物背后涉及的新分子、新機理，則依賴于生命科學里突破。

　　前者可以靠大量時間和人力去迭代，而后者靠的是基礎研究的突破；換句話說，前者的問題解決確定性是有的，而后者通常需要一點運氣。

　　過去幾年，生命科學里誕生了以四大組學為代表的技術革命，帶動了創新藥的整體發展，也吸引了無數的資金和人才競相涌入。而復雜制劑這種工程學層面的問題，則明顯缺少吸引力。

　　而如今，創新的果實即將被階段性的摘完。德勤最新的關于藥物創新回報率報告顯示，截至2022年，TOP20 MNC的研發效率再一次創下歷史新低，降至1.2%。這意味著從機理和分子層面去探索創新的臨床解決方案，賠率越來越高。

　　因此，各大制藥公司也在逐步轉變創新產品供給方式。

　　除了艾伯維，吉利德、阿斯利康、強生等MNC均有復雜制劑產品布局，其中不乏年銷量超過10億美元的大單品——如醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑峰值一度超10億美元；武田的亮丙瑞林微球2021年銷量達15億美元；強生的帕利哌酮長效針劑在2022年則賣出40億美元……

　　小結

　　過去幾年，高端制劑相比全新分子，被認為是“保守”。這種觀點背后，其實是對臨床價值的忽視。

　　創新本無高下之分，只要能解決廣泛未被滿足的臨床需求，就是走在正確的道路上。

　　隨著國內高端制劑行業更多成果落地，加上技術平臺的持續積累與周期的更迭，如同曾經沉寂二十年的Medincell一樣，國內企業也會迎來屬于自己的高光時刻。